»The influence of gender on brain cortex excitability in Parkinson’s disease and estradiol on levodopa response in a rat model of parkinsonism”

Demografske in klinične študije kažejo, da so ženske v začetni fazi Parkinsonove bolezni (PB) bolj zaščitene od moških. Predpostavljali smo, da mora obstajati tudi razlika v patofiziologiji med spoloma pri pacientih s PB. Transkranialna magnetna stimulacija (TMS) je metoda, s katero lahko ugotovimo funkcionalne spremembe na ravni možganske skorje že v začetku bolezni. Po drugi strani klinične študije v napredovali fazi bolezni povezujejo ženski spol s hujšo obliko diskinezij, ki jih povzroča levodopa (LID). Ker 17-ß-estradiol (E2) vpliva na delovanje dopamina, smo želeli ugotoviti njegov vpliv na LID neposredno na hemiparkinsonskem podganjem modelu PB in posredno z označevalci postsinaptičnih plastičnih sprememb, povezanih z LID. V študiji smo klinično stanje 41 preiskovancev ocenili po lestvici MDS-UPDRS in tremor ovrednotili z metodo akcelerometrije. Z metodo TMS smo ocenili kortikalno vzdražnost in odgovor na protokol senzorimotorične plastičnosti PAS25 v bolj in manj prizadeti hemisferi. V študijo smo vključili še 23 zdravih preiskovancev. V predklinični študiji smo podganjim samicam injicirali 6-hidroksidopamin v desni nigrostriatalni snop in dva tedna injicirali levodopo ali fiziološko raztopino v podkožje. Vsem podganam smo odstranili jajčnike, polovica podgan je podkožno prejela prazne, druga polovica pa vsadke napolnjene z E2. Pri zdravih preiskovancih nismo našli razlik med spoloma ali hemisferama. Pri ženskih pacientkah smo v primerjavi z moškimi našli ohranjeno interhemisferno ravnovesje motoričnih pragov, bolj ohranjeno kratkointervalno intrakortikalno inhibicijo in fiziološki odgovor na protokol plastičnosti PAS25. Pri hemiparkinsonskih podganah smo odkrili, da je E2 poslabšal LID, kadar so samice prejele večji odmerek levodope. Pri podganah, ki niso prejemale levodope, je E2 zmanjšal izražanje označevalcev za LID (?FosB) in za postsinaptično denervacijsko hipersenzitivnost (c-Fos). Pri podganah, ki so prejemale levodopo, je E2 povečal izražanje ?FosB. Rezultati meritev TMS pri ženskih pacientkah govorijo za bolj učinkovito kortikalno kompenzacijo ali za kasnejši nastanek maladaptivnih plastičnih sprememb v sklopu PB. Študija podaja prve dokaze o nevrofizioloških razlikah med spoloma pri PB in potrjuje ugotovitve drugih študij, da so ženske vsaj v začetni fazi PB bolj zaščitene od moških. Glavno odkritje predklinične študije je, da E2 povečuje učinke dopamina pri ženskem spolu. V začetni fazi PB lahko E2 deloma zmanjša pretirano aktivacijo posredne poti, nastale zaradi izgube dopaminskih nevronov. Ob terapiji z levodopo pa E2 poslabša nastanek LID pri ženskah zaradi dodatne pretirane aktivacije neposredne poti.Demographic and clinical studies imply that female sex may be protective for Parkinson\u27s disease (PD), but pathophysiological evidence to support these observations is missing. In early PD, functional changes may be detected in the primary motor cortex using transcranial magnetic stimulation (TMS). We hypothesised that if pathophysiology differs between sexes in PD, this will be reflected in differences of motor cortex measurements. On the other hand, female sex is associated with worse levodopa- induced dyskinesia (LID) in more advanced stages of PD. 17-β-estradiol (E2) is known to influence dopamine metabolism. Our aim was to define the influence of E2 on LID in the female hemiparkinsonian rat model of PD directly and indirectly via the expression of markers for postsynaptic plasticity changes that are associated with LID. Forty-one newly diagnosed PD patients were clinically assessed with MDS-UPDRS part III and accelerometry. Various measures of cortical excitability and sensorimotor cortex plasticity were measured over both hemispheres in PD patients and 23 healthy participants. 6-hydroxydopamine was injected stereotactically into female rats\u27 right median forebundle and afterwards animals received levodopa or saline solution subcutaneously for two weeks. All rats were ovariectomized, half of them received empty and the other half implants filled with E2 subcutaneously. We found no sex or interhemispheric differences in healthy participants. Female patients had preserved interhemispheric balance of motor thresholds, more efficient short-interval intracortical inhibition and a physiological focal response to sensorimotor plasticity protocol PAS25 compared to male patients. E2 worsened LID when female hemiparkinsonian rats received a larger dose of levodopa. In rats that received a saline solution, E2 lowered the expression of biomarkers for LID (ΔFosB) and postsynaptic denervation hypersensitivity (c-Fos). However, E2 increased the expression of ΔFosB in rats, that received levodopa. The study provides one of the first neurophysiological evidence of sex differences in early PD. Female patients have a more favourable profile of TMS measures, possibly reflecting a more successful cortical compensation or delayed maladaptive changes in the sensorimotor cortex. We concluded that E2 potentiates the effects of dopamine in the female sex. In the dopamine denervated striatum, E2 can lower the maladaptive activation of the indirect pathway at first. However, when treated with levodopa, E2 potentiates the hyperactivation of the direct pathway and worsens LID